在肿瘤免疫治疗中，免疫细胞需要足够强和足够多的“信号”才能发起攻击，但癌细胞表面的天然信号往往非常稀疏。如何让免疫细胞精准地识别并作用于癌细胞，一直是一个关键问题。近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心韩硕研究团队提出了一种新思路。
基于邻近标记的抗原扩增技术（PATCH）示意图 ; 中科院分子细胞科学卓越创新中心 供图
研究团队开发了一种以工程化纳米酶为载体的邻近标记技术，通过深红光或超声波的激发，能够在肿瘤细胞表面上制造人工靶点，从而帮助免疫细胞更精准地识别和打击癌细胞。相关研究成果于北京时间9月10日晚发表于国际学术期刊《自然》，为更智能高效的下一代免疫疗法开辟了新的道路。
“观测工具”成为“治疗武器”
邻近标记技术并不是一个新概念，只不过它过去被用作为一种“观测工具”，应用于化学生物学研究中。这是一种强大的“分子地图绘制技术”，能够在细胞的特定位置对周边环境进行催化标记，从而让科学家能够精准识别特定分子在微观世界中的“社交圈”，“看清”生命过程。
过往的科研中，韩硕对这项技术已经非常熟悉，随后他想到一个可能——既然邻近标记技术拥有如此强大的“标记”能力，能否利用它来主动改造细胞，解决医学难题呢？以此为指引，研究团队开发出一种深红光或超声波响应的工程化纳米酶。这种纳米酶在靠近癌细胞后，接收到红光或超声波激发的“标记指令”，便能在癌细胞表面“无中生有”地通过邻近标记催化制造出一个强大的人造靶标。随后研究人员引入一种特制的T细胞结合器BiTE，能够同时抓住癌细胞的抗原“补丁”和免疫T细胞。
这种高密度的标记，不仅是简单的指引，更像是吹响战斗的集结号。它能促使T细胞表面的相关识别受体高效聚集并激活，触发其“最强攻击模式”，对光和超声波引导的部位实施精准的毁灭性打击。小鼠实验显示，纳米酶被激发后一到两天后，就能观察到肿瘤指标的下降。
由此，邻近标记技术被改造为一种强大的“治疗武器”，设想得以实现。
全身性免疫激活并形成长期记忆
更令人感到欣喜的是，小鼠实验表明，通过在肿瘤上人为制造出难以逃逸的靶点，不仅有望解决免疫疗法中的核心难题，更能激发体内持久而强大的全身性抗肿瘤效应。
被标记的癌细胞被摧毁后，暴露了更多内部的生物信息。这些新线索被免疫系统的“情报部门”获取并传遍全身，帮助免疫系统学会自主识别这类癌细胞。也就是说，在身体其他部位存在或转移的同类癌细胞即使未被标记，也会被“学习”后的免疫系统精准打击。
韩硕进一步表示，这种方法不仅能够主动攻击远处逃逸的“同伙”，还能形成长期记忆。即使未来有新的癌细胞出现，免疫系统也能立刻识别并清除，如同接种了“肿瘤疫苗”。
总的来说，这一治疗思路一方面通过邻近标记技术实现了人工抗原的级联放大，增强了免疫杀伤；另一方面，光或超声波的激发机制能够实现肿瘤病灶处的精准靶向，避免纳米酶作用于其他健康组织，降低了治疗带给身体的毒副作用。
目前，该研究针对的靶点包括HER2、CD44v6等，涉及肝转移的肠癌、乳腺癌、胃癌等肿瘤细胞，在实验小鼠和体外临床肿瘤样本中均取得良好疗效。研究团队表示未来将进一步在大动物上进行实验，同时针对更多不同类型的靶点和激发手段进行探究。
韩硕团队提出的思路有望助力开发更智能、更高效的下一代免疫疗法，而就邻近标记技术在医疗中的应用而言，未来或许还有更多可以探索的可能，比如巨噬细胞激活、NK细胞激活、自身免疫或衰老细胞清除等等。
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